Lípidos y membranas

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En este capítulo se examinarán los lípidos (de lipo-, grasa), una tercera gran clase de macromoléculas. Como las proteínas y los carbohidratos, los lípidos son componentes esenciales de
todos los organismos vivos. Sin embargo, a diferencia de las proteínas y los carbohidratos, los lípidos tienen estructuras muy variadas. A menudo se definen como compuestos orgánicos insolubles en agua (o sólo poco solubles), que se encuentran en los sistemas biológicos. Los lípidos tienen gran solubilidad en solventes orgánicos no polares. Son hidrofóbicos (no polares) o bien son anfipáticos (contienen regiones polares y no polares al mismo tiempo). Se comenzará con una descripción de las estructuras y funciones de las diversas clases de lípidos. En la segunda parte se estudiarán las estructuras y las funciones de las membranas biológicas, cuyas propiedades como barreras celulares frente a solutos polares dependen de las propiedades de sus lípidos.

Importancia de los lípidos

• Los lípidos al igual que la proteínas y los carbohidratos son componentes esenciales de todos los organismos vivos. 
• Tienen estructura muy variadas. En general se definen como compuestos insolubles en agua. 
• Los lípidos son moléculas bastantes pequeñas que presentan una fuerte tendencia a asociarse mediante fuerzas no covalentes. 
• Son compuestos constituidos al igual que los carbohidratos de C, H y O; sin embargo la relación de H:O de los lípidos mucho menor que la relación de los carbohidratos. 
• Estos compuestos junto con los carbohidratos constituyen el principal combustible durante el trabajo mecánico. I

Los lípidos más simples son los ácidos grasos, y tienen la fórmula general R—COOH, donde R representa una cadena de hidrocarburo. Los ácidos grasos son componentes de muchos tipos más complejos de lípidos, incluyendo los triglicéridos o triacilgliceroles, los glicerofosfolípidos y los esfingolípidos. Los lípidos que contienen grupos fosfato se llaman fosfolípidos y los que tienen grupos esfingosina y carbohidrato a la vez se llaman glicoesfingolípidos. Los esteroides, las vitaminas lipídicas y los terpenos se relacionan con la molécula de isopreno, de cinco carbonos, y por consiguiente se llaman isoprenoides. El nombre terpenos se ha aplicado a todos los isoprenoides, pero en general se restringe a los que existen en las plantas. Los lípidos tienen funciones biológicas diversas, al igual que estructuras diversas. Las membranas biológicas contienen una variedad de lípidos anfipáticos, incluyendo los glicerofosfolípidos y los esfingolípidos. En algunos organismos, la función de los

• Ejemplo de Ácidos grasos

En varias especies se han identificado más de 100 ácidos grasos distintos. Los ácidos grasos difieren entre sí en la longitud de sus colas de hidrocarburo, la cantidad de dobles enlaces carbono-carbono, las posiciones de los dobles enlaces en las cadenas y la cantidad de ramificaciones. Algunos ácidos grasos comunes en los mamíferos se muestran en la tabla 9.1. La mayor parte de los ácidos grasos tienen un pKa aproximado de 4.5 a 5.0, y por consiguiente están ionizados al pH fisiológico. Los ácidos grasos son una forma de detergente, porque tienen una larga cola hidrofóbica y una cabeza polar (sección 2.4). Como es de esperar, la concentración de ácido graso libre en las células es muy baja, porque altas concentraciones de ácidos grasos libres podrían romper las membranas. La mayor parte de los ácidos grasos están formados por lípidos más complejos. Están unidos a otras moléculas mediante un enlace de éster en el grupo carboxilo terminal

Glucolípidos

 Los glucolípidos son bio -moléculas compuestas por un lípido y un carbohidrato.

Los glucolípidos forman parte de los carbohidratos de la membrana celular, que están unidos a lípidos únicamente en el exterior de la membrana plasmática y en el interior de algunos organelos. Entre los principales glúcidos que forman los glucolípidos encontramos a la galactosa, manosa, fucosa, glucosa, glucosamina, galactosamina y el ácido siálico. Entre los glicolípidos más comunes están los cerebrósidos y gangliósidos

Esteroides

Los esteroides son una tercera clase de lípidos que se encuentran en las membranas de los eucariotas, y muy rara vez en las bacterias. Los esteroides, junto con las vitaminas lipídicas y los terpenos, se clasifican como isoprenoides porque sus estructuras se relacionan con la molécula de isopreno, de cinco carbonos. Los esteroides contienen cuatro anillos fundidos, tres de seis carbonos identificados como A, B y C, y un anillo D de cinco carbonos. La estructura anular característica se deriva del escualeno . Los sustituyentes del sistema anular casi plano pueden apuntar hacia abajo (la configuración a) o hacia arriba (la configuración b). 

Función de los lípidos en el cuerpo humano

A. Fuente y reserva de energía.

B. Protección de órganos vitales y aislamiento térmico.

C. Ofrecen protección a la superficies de algunos organismos.

D. Realizan funciones especializadas (regulación hormonal, regulación de la presión sanguínea, contracción de los músculos lisos).

E. Reconocimiento celular y transporte de compuestos al interior de la célula.

A. Fuente y Reserva de energía

1. Los triacilgliceroles, son las moléculas intracelulares de almacenamiento de energía metabólica.
2. La mayor parte de la grasa de los animales se oxida para generar energía en forma de ATP e impulsa los procesos metabólicos.
3. Un gramo de grasa contiene aproximadamente 9 kcal de energía.
4. Los adultos con un porcentaje corporal de 10 a 30% la reserva de energía disponible oscila entre 70 000 a 110 000 kcal aproximadamente.

Deposito de energía pequeño se localiza en el musculo esquelético

B. Protección de órganos vitales y aislamiento térmico

1. Aislamiento: en los animales que viven en un entorno frío, las capas de células adiposas situadas debajo de la piel actúan como una aislante térmico.
2. Producción de calor: algunas células especializadas (por ejemplo la grasa parda de los animales) oxidan los triglicéridos para producir calor en lugar de ATP.
3. Ofrecen protección a la superficies de algunos organismos.
4.  Las ceras en las paredes celulares, en los exoesqueletos y en la piel protegen a las superficies de algunos organismo.

D. Realizan funciones especializadas (regulación hormonal, regulación de la presión sanguínea, contracción de los músculos lisos).

E. Reconocimiento celular y transporte de compuestos al interior de la célula

Digestión y metabolismo de lípidos

1. Los lípidos más abundantes en los alimentos son los aceites y las grasas. Ambos son triacilgliceroles (triglicéridos).
2. Los otros componentes más abundantes son fosfolípidos.
3. Los lípidos de la dieta deben ser degradados en el intestino a ácidos grasos para su absorción por el epitelio intestinal.
4. La digestión de los lípidos ocurre en las interfaces lípido-agua.

• En la mucosa intestinal son incorporados en micelas formadas con la ayuda de las sales biliares.

• El enlace éster de los triacilgliceroles y fosfolípidos en las micelas está orientado hacia el exterior, permitiendo su hidrólisis por lipasas solubles secretadas por el páncreas (lipasa y fosfolipasa A2).

Lipasa

La lipasa pancreática cataliza la hidrolisis de los esteres primarios (en el C-1 y C-3) de los triacilgliceroles, liberando los ácidos grasos y generando monoacilgliceroles.

Fosfolipasa A2

• Para determinar las estructuras de los glicerofosfolípidos y las identidades de sus ácidos grasos individuales se utilizan diversas fosfolipasas que catalizan en forma específica la hidrolisis de los enlaces éster.
• La fosfolipasa A2 es la principal enzima en el jugo pancreático y es la responsable de la digestión de fosfolípidos de membrana la dieta.

También esta presente en los venenos de víboras, abejas y avispas.

Lipoproteinas

Son esféricas, hidrosolubles, formadas por un núcleo de lípidos apolares (colesterol esterificado y triglicéridos) cubiertos con una capa externa polar de 2 nm formada a su vez por apoproteínas, fosfolípidos y colesterol libre. Muchas enzimas, antígenos y toxinas son lipoproteínas.

Laslipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se ensamblan en el hígado y llevan lípidos endógenos a los tejidos periféricos. Cuando se degradan las VLDL (por vía de lipoproteínas de densidad intermedia, IDL), toman colesterol y ésteres de colesterilo de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y se transforman en LDL, que llevan el colesterol a tejidos no hepáticos. Las HDL liberan colesterol desde los tejidos periféricos hasta el hígado.

ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LÍPIDOS

1. Los triacilgliceroles sintetizados en el hígado se transportan por la sangre en otro tipo de lipoproteínas llamadas lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
2. Los ácidos grasos se transportan en complejo con la albúmina sérica (albúmina de suero), que es la proteína más abundante del plasma sanguíneo.
3. Los lípidos también se transportan a través de la sangre como cuerpos cetónicos, que son moléculas producto del catabolismo de los ácidos grasos y que se usan como fuente de energía en los tejidos periféricos bajo determinadas condiciones.

Los Adipositos

La abundante grasa subcutánea sirve como deposito de almancenamiento de energía y como aislador térmico.

Tejido adiposo, los grandes depósitos están llenos de gotitas de grasa. Están incrustados en una matriz de colágeno. Están cerca de capilares.

Movilización de los lípidos de reserva

En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libres que se liberan a la sangre (albumina actúa como transportados).

Descripción de los lípidos de mayor importancia biológica

Ácidos grasos

• Longitud de la cola hidrocarbonada
• Cantidad de doble enlace carbono-carbono
• Posición de los dobles enlaces en las cadenas  Cantidad de ramificaciones

                                 Acidos Grasos saturados                Acidos Grasos Insaturados

Mas acerca de los Ácidos grasos Saturados e Insaturados

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Nomenclatura 

 

Ácidos grasos trans y margarina Los ácidos grasos monoinsaturados trans en la dieta pueden aumentar las concentraciones de colesterol en el plasma, así como de los triglicéridos, y por eso su ingestión puede aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Estructura de los principales ácidos grasos poliinsaturados

Triacilgliceroles o Triglicéridos

• Son combustibles metabólicos importantes, en especial en los mamíferos. 
• La oxidación de los ácidos grasos produce mas energía (37 kJ g -1 ) que la oxidación de proteínas y carbohidratos (16 kJ g -1 cada uno). 
• Los ácidos grasos se almacenan en forma de lípidos neutros llamados triacilgliceroles. 
• Los triacilgliceroles están formados por tres residuos de acilo graso esterificados con glicerina. 
• Los triacilgliceroles son muy hidrofóbicos. Se almacenan en células en forma anhidra, las moléculas no están solvatadas por el agua. 
• Las grasas y los aceites son mezclas de triacilgliceroles.

La palmitina contiene tres residuos de acido palmítico.       

La trioleina contiene tres residuos de acido oleico.

La mayor parte de los lípidos en la dieta humana son triacilgliceroles.

Glicerofosfolípidos

• Son los lípidos mas abundantes en la mayor parte de las membranas biológicas. 
• Los glicerofosfolípidos o fosfogliceridos al igual que los triacilgliceroles tienen un soportarte de glicerol. 
• Los fosfatidatos están presentes en pequeñas cantidades como intermedios en la biosíntesis y descomposición de glicerofosfolípidos.

Plasmalogenos

1. Otra clase principal de glicerofosfolípidos, presenta un sustituyente hidrocarburo en el grupo hidroxilo del C-1 de la glicerina unido por un enlace de éter vinílico y no enlace éster. 
2. La etanolamina o la colina se suelen esterificar al grupo fosfato de los plasmalogenos. 
3. Estos forman un 23 % de los glicerofosfolípidos en el sistema nervioso central humano y también se encuentran en las membranas de los tejidos nerviosos periféricos y muscular.

Esfingolípidos

• Después de los glicerofosfolípidos, los lípidos mas abundantes en las membranas vegetales y animales son los esfeingolípidos. 
• Se encuentra en mamíferos en especial abundancia en el tejido nervioso central. La mayor parte de las bacterias no tienen esfingolipiodos. 
• El componente estructural de los esfingolipidos es la esfingosina (trans-4- esfingenina). Es un alcohol no ramificado de C18, con un doble enlace trans entre el C-4 y C-5 un grupo amino en el C-2 y grupos hidroxilos en el C-1 y C-3.

La ceramida

1. Esta formada por un grupo acilo graso unido al grupo amino del C-2 en la esfingosina, por un enlace amida. 
2. Son los precursores metabólicos de todos los esfingolípidos. 
3. Las tres grandes familias de esfingolípidos son las esfingomielinas, los cerebrosidos y los gangliosidos.
4. Solo las esfingomielinas contienen fosfato y se clasifican como fosfolípidos, los cerebrocidos y los gangliosidos contienen residuos de carbohidratos y se clasifican como glicoesfingolípidos. 

 

Esfingomielina 

• La fosfocolina esta unida al grupo hidroxilo en el C- 1 de una ceramida 
• Las esfingomielinas existen en las membranas plasmáticas de la mayor parte de las células de mamíferos y son los componentes principales de las vainas de mielina que rodean a ciertas células nerviosas.

Cerebrosidos

• Son esfingolípidos que contienen un residuo de monosacárido unido a un enlace β-glicosídico al C-1 de una ceramida.
• Los galactocerebrosidos, llamados también galactosilceramidas, tienen un solo residuo de β-D-galactosilo como grupo de cabeza polar.
• Los galactocerebrosidos abundan en el tejido nervioso y forman casi el 15% de los lípidos en la vaina de mielina.
• Muchos otros tejidos en los mamíferos contienen glucocerebrosidos, ceramidas con un grupo β-D-glucosilo en la  cabeza.

Gangliosidos

• Son glicoesfingolípidos mas complejos, donde las cadenas de oligosacáridos que contienen ácido N-acetilneuraminico (NeuNAc) están unidos a una ceramida.
• Gangliosido GM2 , la M representa monosialo, es decir un residuo de NeuNAc y el subíndice 2 ya que es el segundo glangliosido que se caracterizo.

 Se han caracterizado mas de 60 variedades de gangliosidos.

Esteroides

1. Es la tercera clase de lípidos que se encuentran en las membranas de los eucariotas y muy rara vez en bacterias.
2. Los esteroides junto con las vitaminas lipídicas y los terpenos, se clasifican como isoprenoides, por que su molécula se relaciona con le isopreno.
3. Los esteroides contiene cuatro anillos fundidos, tres de seis carbonos idénticos como A, B y C y un anillo D de cinco carbonos.
4. La estructura anular característica se deriva del ESCUALENO

Colesterol

• Es sintetizado por las células de mamíferos.

• Componente de membranas, precursor de hormonas esteroides y de las sales biliares.

• Es muy hidrofóbico. Se acompleja con fosfolípidos y proteínas antipáticas en lipoproteínas para su transporte.

¡IMPORTANTE!

El colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma sanguíneo de los vertebrados. Se presenta en altas concentraciones en el hígado, médula espinal, páncreas y cerebro.

Pese a tener consecuencias perjudiciales en altas concentraciones, es esencial para crear la membrana plasmática que regula la entrada y salida de sustancias que atraviesan la célula.

Abundan en las grasas de origen animal.

Las membranas biológicas están formadas por bicapas lipídicas y proteínas

Las membranas biológicas definen los limites de las células y separan compartimentos dentro de ella.

• Las membranas biológicas son barrearas pasivas contra la difusión.

• Proteínas contenidas en las membranas sirven como bombas selectivas que controlan de manera estricta el transporte de iones y moléculas pequeñas que entran y salen de la célula.

• Las membranas son las responsables de generar y mantener la concentración de gradientes de protones, esenciales para la producción de ATP.

• Los receptores en las membranas reconocen señales extracelulares y las comunican al interior de la célula.

Bicapa lipídica

Los glicerofosfolipidos y los glicoesfingolipidos anfipáticas pueden formar monocapas bajo ciertas condiciones lo que los hace ideal para formar bicapa lipídicas.

1. Las bicapas lipídicas son el principal componente estructural de todas la membranas biológicas, incluyendo membranas plasmáticas y membranas internas de eucariotas.
2. Las interacciones no covalente entre lasmoléculas de lípidos en las bicapas hace que la membrana sea flexible y les permite autosellarse.

A. Transporte de membrana

Para una molécula A, la concentración en el interior de la membrana es [Aint] y la concentración en el exterior es [Aext]. El cambio de energía libre de Gibb asociado al transporte de moléculas de A es:

B. Poros y canales

Los poros y los canales son proteínas transmembranales (porinas) con un paso central para iones y moléculas pequeñas. (En general, el término poro se usa en las bacterias, y canal para los animales).

Transporte de membrana a través de un poro o un canal. Un pasaje central

permite que las moléculas y iones del tamaño, carga y geometría adecuados

atraviesen la membrana en cualquier dirección.

C. Transporte pasivo

• El transporte pasivo también se llama difusión facilitada, porque no requiere fuente de energía.

• La proteína de transporte acelera el movimiento del soluto a favor de su gradiente de concentración.

• Las proteínas de transporte son parecidas a las enzimas, porque aumentan la velocidad de un proceso que es termodinámicamente favorable.

• La ecuación que describe esta dependencia se parece a la ecuación de Michaelis-Menten para catálisis enzimática

Cinética del transporte pasivo. La velocidad inicial de transporte aumenta con la concentración del sustrato, hasta que se alcanza un máximo. Ktr es la concentración del sustrato a la cual la velocidad de transporte es la mitad de la máxima.

D. Transporte activo

1. El transporte activo se parece al transporte pasivo en el mecanismo y propiedades cinéticas generales.
2. En el transporte activo, el soluto se mueve contra un gradiente de concentración, contra una diferencia de carga, o ambas cosas. 
3. El transporte activo debe acoplarse a una reacción productora de energía para contrarrestar el cambio desfavorable de energía libre de Gibbs, para transporte sin ayuda.

El transporte activo primario está activado por una fuente directa de energía, como ATP o luz. Por ejemplo, la bacteriorrodopsina usa energía luminosa para generar un gradiente de concentración de protones a través de la membrana, que se puede usar para formación de ATP.

El transporte activo secundario está impulsado por un gradiente de concentración. El transporte cuesta arriba activo de un soluto se acopla con el transporte cuesta abajo de un segundo soluto que estaba concentrado por el transporte activo primario

Transporte activo secundario en animales. La Na+–K+ ATPasa

genera un gradiente de ion sodio que impulsa el transporte

activo secundario de glucosa en las células intestinales.

E. Endocitosis y exocitosis

En las células eucariotas, aunque no en todas, las proteínas (y ciertas sustancias grandes) se mueven hacia adentro y afuera de la célula por endocitosis y exocitosis, respectivamente.

La endocitosis es el proceso mediante el cual las macromoléculas son rodeadas por la membrana plasmática, y son llevadas al interior de la célula dentro de una vesícula lipídica.

La exocitosis se parece a la endocitosis, pero la dirección del transporte es la inversa. Durante la exocitosis, los materiales destinados a ser secretados de la célula se encierran en vesículas mediante el aparato de Golgi. A continuación las vesículas se funden con la membrana plasmática y liberan su contenido al espacio extracelular.

Los Lipidos y la relación con La profesión Farmacéutica

Algunos medicamentos para la tensión tienen efectos adversos sobre los lípidos en sangre.

Tiazidas

Aumentan colesterol total y triglicéridos. Pueden disminuir el colesterol HDL (el protector). 

Mecanismo de Acción 

1. Aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua. La inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. 
2. Aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. 
3. son la única clase de diuréticos que dilatan los vasos sanguíneos, lo cual también ayuda a reducir la presión arterial.

EJEMPLOS

• Hidroclorotiazida
• Clortalidona 
• Metolazona 
• Clorotiazida
• Indapamida 

1. Administración: oral. 
2. Comienzo de acción: 1 a 2 Hs. 
3. Secretados activamente en Túbulo contorneado proximal. 
4. Eliminados por orina.

Beta-bloqueantes

Incluso sin cambios apreciables en el colesterol total, pueden aumentar el colesterol LDL (de baja densidad o peligroso) y triglicéridos y disminuír el colesterol HDL (el protector), todo ello pues indeseable.

el primer beta-bloqueador

EJEMPLOS

• Alprenolol
• Bucindolol
• Carteolol
• Carvedilol 
• Labetalol 
• Nadolol

Los betabloqueantes ejercen su acción a través de diversos mecanismos. Su efecto principal se basa en la disminución del gasto cardíaco, a través de una reducción de la frecuencia y del inotropismo cardiaco, sobre todo los betabloqueantes sin acción simpático-mimética intrínseca (ASI).

El bloqueo beta deja a los receptores alfa sin oposición, por lo que inicialmente es común un aumento de las resistencias periféricas que contrarresta en parte el efecto hipotensor, siendo este efecto pasajero. Sólo los betabloqueantes con efecto alfa simultáneo están exentos de éste inconveniente.

El bloqueo de la liberación de renina, hasta en un 60 por ciento a nivel renal, es otro de los mecanismos implicados en la acción antihipertensiva de los betabloqueantes y justifica la inhibición parcial del eje renina-angiotensina-aldosterona.

Es importante la reducción de la descarga simpática central y periférica que producen.

Otros mecanismos incluyen la facilitación en la liberación de noradrenalina presináptica.

• Selectividad.
• Actividad simpaticomimetica intrinseca.
• Liposolublidad.

Calcioantagonistas y Alfa-bloqueantes

Pueden tener un efecto beneficioso sobre el colesterol LDL y HDL.

EJEMPLOS

• Tamsulosina
• Prazosina
• Doxazosina
• Trimazosina
• Terazosina
• Alfuzosina.

Mecanismo de acción

Los más utilizados hoy día en clínica son los selectivos que actúan solamente sobre los receptores alfa-1 post-sinápticos, bloqueando la vasoconstriccción mediada por estos. Al no bloquear el receptor alfa-presináptico, se mantiene intacto el mecanismo de retroalimentación negativa para la liberación de noradrenalina en el extremo nervioso terminal, por lo que la acción antihipetensiva se potencia y no se producen: taquicardia, tolerancia o sobreliberación de renina.

Estos fármacos producen asimismo relajación de la musculatura lisa del cuello vesical y próstata, por lo que alivian los síntomas obstructivos en los varones con hipertrofia de próstata.

Estan adquiriendo últimamente especial importancia los antagonistas a y b adrenérgicos.

Pulmocare 

Dieta enteral líquida, con alto aporte de lípidos y bajo en hidratos de carbono, que provee una nutrición completa, diseñada especialmente para reducir la producción de CO2 y el cociente respiratorio en pacientes con insuficiencia respiratoria. Satisface las necesidades nutrimentales sin comprometer la función respiratoria.

CARACTERÍSTICAS 

Fuente de lípidos de Pulmocare® proviene de aceite de canola, TCM para optimizar la absorción de grasas, aceite de maíz, aceite de cártamo, la relación n6/n3 es de 4:1. El nivel moderado de proteínas promueve el anabolismo al mantener la masa magra, sin estimular excesivamente el manejo ventilatorio. Fuente de proteínas: caseína. La fuente de hidratos de carbono son maltodextrinas y sacarosa de fácil digestión. En 1,420 calorías (947 mL, 4 latas) se cubren hasta el 100% de las RDI de vitaminas y minerales. Pulmocare® Está adicionado con antioxidantes: Vitamina E, Beta –caroteno y vitamina C, que previenen el daño potencial de los radicales libres. Aporta carnitina y taurina, nutrimentos condicionalmente esenciales. Pulmocare® tiene una densidad energética 1.5 kcal/ml. 

INDICACIONES:

Minimiza la retención de CO2 resultante de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC, fibrosis quística o falla respiratoria.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: 

Administración Oral o por sonda: Pulmocare® puede ser usado como nutrición total o como complemento para personas que requieren dietas bajas en hidratos de carbono.

Colestiramina 

La colestiramina es una resina polimérica con capacidad para fijar los ácidos biliares. Inicialmente, se utilizó para tratar el prurito secundario a la colestasis, pero hoy día su principal indicación es el tratamiento de la hipercolesterolemia con hipertrigliceridemia concomitante. También se ha utilizado esta resina para tratar la enterocolitis producida por el Clostridium difficile.

Mecanismo de acción: 

la resina de colestiramina libera un ion cloruro y se combina con los ácidos biliares presentes en el intestino para formar complejos insolubles que se excretan en las heces. Como es sabido, los ácidos biliares son reciclados en la circulación enterohepática, siendo reutilizados para la síntesis del colesterol. Al inhibir la recaptación de los ácidos biliares, se estimula la síntesis endógena de colesterol mediante la HMG-CoA reductasa. El nuevo colesterol no permanece en el plasma, sino que es utilizado para reponer los ácidos biliares secuestrados. Los hepatocitos responden al cambio transitorio de las concentraciones plasmáticas de colesterol intensificando la captura de las lipoproteínas de baja densidad (LDLs) unidas al colesterol y, por consiguiente reducen el colesterol total. La administración de 12 a 32 g de colestiramina al día, reducen las concentraciones de colesterol y de LDLs en un 20-59%

Farmacocinética: 

la colestiramina no se absorbe por vía oral. La reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol se observan en el primer mes de tratamiento, retornando a los niveles iniciales al cabo de un mes de discontinuarlo. Al alivio del prurito asociado a la colestasis se observa al cabo de 1 a 3 semanas.

FIBRATOS

Los fibratos poseen un notable efecto de regulación lipídica, ya que pueden reducir los TG hasta un 50% y aumentar el cHDL hasta un 20%; su efecto sobre el cLDL es variable, aunque siempre modifican el patrón de LDL circulantes hacia formas menos densas con menor aterogenicidad. El metaanálisis comentado23 indica que, en promedio, el tratamiento con fibratos reduce los TG un 36% y aumenta el cHDL un 8%. Por ello, los fibratos están especialmente indicados en el tratamiento de la HTG aislada, la hiperlipidemia mixta y, especialmente, la dislipidemia aterogénica del SM y la diabetes24.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

En roedores, la administración de fibratos induce la proliferación de peroxisomas en los hepatocitos, por lo que también se les conoce con el nombre genérico de proliferadores peroxisómicos. El primer receptor nuclear activado por proliferadores peroxisómicos, el PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor) (NR1C1) se identificó hace 15 años25. Posteriormente se han identificado los receptores PPAR-β/δ (NR1C2) y PPAR-γ (NR1C3). Los receptores PPAR son receptores nucleares que se caracterizan por actuar en forma de heterodímeros con el receptor del ácido 9-cis-retinoico, unirse al ADN por un elemento de respuesta a PPAR con una secuencia fija e interaccionar con proteínas correpresoras y coactivadoras de la expresión génica. No todos los ligandos de PPAR reclutan por igual el mismo conjunto de proteínas coactivadoras, de modo que, aunque haya efectos comunes, cada ligando individual puede presentar efectos diferenciados del resto26.

1. Incrementan la expresión de genes que codifican enzimas limitantes de los procesos de oxidación de ácidos grasos, reduciendo la síntesis de TG y la producción de VLDL.

2. Aumentan la expresión de la LPL y reducen la expresión de la apo CIII, un inhibidor de la LPL, acelerando de este modo la lipólisis de la LPRTG, lo cual se asocia con la formación de LDL grandes y poco densas, escasamente aterogénicas.

3. Estimulan la expresión de apo-AI y apoAII y de transportadores de colesterol, lo que se asocia con un aumento del cHDL y del transporte reverso de colesterol.

Además, el PPAR-α se expresa en diversas estirpes celulares y su modulación por los fibratos ejerce efectos «pleiotrópicos» antiinflamatorios mediante la inhibición de la expresión de genes que codifican citocinas inflamatorias y reactantes de fase aguda29.

Farmacocinética e interacciones

Los fibratos tienen una buena biodisponibilidad oral, se metabolizan en el hígado por glucuronoconjugación y se eliminan por vía renal30. Es importante señalar que el gemfibrozilo compite con las estatinas por el catabolismo hepático en mayor medida que otros fibratos, lo que determina un potencial superior de interacciones farmacocinéticas31.

El fenómeno de proliferación peroxisómica se asocia con carcinogénesis hepática en roedores, pero no hay evidencias de un aumento de cánceres en humanos tratados con fibratos23. Los datos disponibles indican que el hombre es resistente al fenómeno de proliferación peroxisómica32. Por otra parte, el tratamiento con fibratos se ha asociado con efectos adversos, en general leves, como molestias gastrointestinales, erupciones cutáneas, incremento variable del riesgo de litiasis biliar y aumentos reversibles de las transaminasas23. El riesgo de miotoxicidad grave en tratamientos combinados con estatinas es mínimo, excepto en el caso del gemfibrozilo, por su interacción a través de la vía metabólica de la glucuronidación, común para ambos fármacos31. Los casos de miopatía más grave, asociada con rabdomiólisis y grados variables de fallo renal, han ocurrido preferentemente en pacientes susceptibles que recibían dosis altas de estatinas junto con gemfibrozilo, pero se han observado raramente con la combinación estatina-fenofibrato33.

Otra interacción que cabe destacar de los fibratos es el desplazamiento de la unión a las proteínas plasmáticas de los anticoagulantes cumarínicos, que puede potenciar su efecto anticoagulante. Este efecto puede agravarse por el hecho de que los fibratos reducen el fibrinógeno plasmático34.

Reducción del riesgo cardiovascular con fibratos

Puesto que los fibratos se utilizan ampliamente en la práctica clínica como fármacos hipotrigliceridemiantes con el objetivo final de reducir el riesgo cardiovascular, es importante saber si su utilización terapéutica reduce la incidencia de accidentes isquémicos. Se han efectuado diversos estudios clínicos a largo plazo en los que se han comparado dosis fijas de varios fármacos de esta clase (clofibrato, gemfibrozilo, bezafibrato y fenofibrato) con placebo en pacientes con alto riesgo cardiovascular, casi siempre en prevención secundaria, con variables finales de episodios clínicos de enfermedad cardiaca coronaria o progresión de lesiones angiográficas. El metaanálisis ya citado sobre los efectos lipídicos de los fibratos23también analiza su eficacia en prevención cardiovascular, con la conclusión de que su administración consigue una reducción del 25% del riesgo relativo de enfermedad cardiaca coronaria (tabla 2). En esta y otras revisiones del tema35 se hace hincapié en que el beneficio del tratamiento parece ser mayor en los subgrupos de pacientes con SM o DMNID. Sin embargo, en la mayoría de los estudios estas evidencias se obtuvieron a partir de análisis post hoc, lo que permitía dudar de su fiabilidad.

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