Nucleótidos y ácidos nucleicos

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Los ácidos nucleicos son grandes polímeros formados por la repetición demonómeros denominados nucleótidos, unidos mediante enlaces fosfodiéster. Se forman, largas cadenas; algunas moléculas de ácidos nucleicos llegan a alcanzar tamaños gigantescos, con millones de nucleótidos encadenados. Existen dos tipos básicos, el ADN y el ARN.


El descubrimiento de los ácidos nucleicos se debe a Johann Friedrich Miescher, que en el año 1869 aisló los núcleos de las células una sustancia ácida a la que llamó nucleína,1 nombre que posteriormente se cambió a ácido nucleico. Posteriormente, en 1953, James Watson y Francis Crick descubrieron la estructura del ADN, empleando la técnica de difracción de rayos X.

Funciones e importancia biológica de los ácidos nucleicos

1. Un organismo vivo contiene un conjunto de instrucciones para formar una replica de si mismo.
2. El genoma del organismo o material genético es donde esta toda esa información.
3. Los genomas de todas las células están formadas por ADN. Algunos genomas virales están formados por ARN.
4. En muchas bacterias, el genoma puede consistir en una solo molécula de ADN.
5. La información que especifica la estructura primaria de una proteína esta codificada en la secuencia de nucleótidos en el ADN.
6. Los ácidos nucleicos representan la cuarta gran clase de macromoléculas.
7. Estas al igual que las proteínas y los polisacáridos, contienen múltiples unidades manométricas similares que se unen en forma covalente para producir polímeros grandes.

1. Duplicación del ADN
2. Transcripción del ADN para formar ARNm y otros ARN
3. Traducción, en los ribosomas, del mensaje contenido en el ARNm a proteínas.
4. Expresión del mensaje genético, proteínas.

Conoce acerca de la estructura primaria y secundaria del ADN

Conoce acerca de la estructura terciaria y cuaternaria del ADN

Composición de los ácidos nucleicos

• Los ácidos nucleicos son polinucleótidos, o polímeros de nucleótidos.
• Los nucleótidos tienen tres componentes: un azúcar de cinco carbono, uno o mas grupos fosfato y un compuesto nitrogenado débilmente básico llamado base.

Las bases que se encuentran en los nucleótidos son PIRIMIDINAS y PURINAS sustituidas.

Los nucleótidos que contienen ribosa se llaman RIBONUCLEÓTIDOS

Los que contienen desoxirribosa se llaman DESOXIRRIBOCLEÓTIDOS

A. Ribosa y desoxirribosa

Esta es la configuración estable que existe en los nucleótido y polinucleótidos.

B. Pirimidinas y purinas

Nucleótidos trifosfato ATP

Los nucleótidos trifosfato son aquellos que presentan tres moléculas de ácido fosfórico enlazadas en el carbono 5' de la pentosa.

Estos enlaces son altamente energéticos (7,3 Kcal/mol en el caso del ATP), debido a que los fosfatos se encuentran ionizados a pH fisiológico, produciéndose una repulsión entre las cargas negativas (-) de los oxígenos.

Estructuras del NAD+ (y de NADP+) y el NADH y (NADPH)

Significado de las siglas:

NAD+ = Nicotinamida Adenina Dinucleótido

NADP+= Fosfato de Nicotinamida Adenina Dinucleótido

Estructuras del FAD y el FADH2

Significado de las siglas:

FAD= Flavina Adenina Dinucleótido

Los dobles enlaces conjugados entre el N-1 y el N-5 se reducen por adición de un

ion hidruro y la adición de dos protón para formar FADH2.

C. Nucleósidos

• Los nucleósidos están formados por ribosa y desoxirribosa y una base heterocíclica.
• En cada nucleótido, un enlace b-N-glicosidico conecta el C-1 del azúcar al N-1 de la pirimidina o al N-9 de la purina.
• Los nucleósidos son derivados N-ribosa o N-desoxirribosa de las pirimidinas o las purinas.
• Los nombres de los nucleósidos se derivan de los de sus bases.
• El ribonucleósido que contiene adenina se llama adenosina

.

Estructura química de los nucleósidos

Ribonucleosidos: A, G, C y U para adenosina, guanosina, citidina y uridina, respectivamente.

Desoxirribonucleosidos: dA, dG, dC y dT para desoxiadenosina, desoxiguanosina,

desoxicitidina y desoxitimidina, respectivamente.

D. Nucleótidos

Son derivados fosforilados de los nucleósidos.

• Los ribonucleósidos contienen tres grupos hidroxilos que se pueden fosforilar (2’, 3’ y 5’).
• Los desoxirribonucleósidos contienen dos de estos grupos hidroxilos (3’ y 5’).
• En los nucleósidos naturales, los grupos fosforilo suelen estar unidos al átomo de oxigeno del grupo 5’- hidroxilo.

NOMENCLATURA 

Características del ADN

• El ADN tiene doble hebra
• 1950, el ADN es un polímero lineal de residuos de 2’-desoxirribonucleotido unidos por 3’,5’-fosfodiester.
• Erwin Chargaff (Regla de Chargaff) había deducidos ciertas regularidades en las composiciones de nucleótidos de muestras de ADN obtenidas de gran variabilidad de procariotas y eucariotas.
• Se observo que en el ADN de determinadas células están presentes A y T en cantidades equivalentes así como G y C.

REGLAS DE CHARGAFF PARA ADN DE DOBLE HÉLICE

1. La proporción de Adenina (A) es igual a la de Timina (T). A = T . La relación entre Adenina y Timina es igual a la unidad (A/T = 1).
2. La proporción de Guanina (G) es igual a la de Citosina (C). G= C. La relación entre Guanina y Citosina es igual a la unidad ( G/C=1).
3. La proporción de bases púricas (A+G) es igual a la de las bases pirimidínicas (T+C). (A+G) = (T + C). La relación entre (A+G) y (T+C) es igual a la unidad (A+G)/(T+C)=1.
4. Sin embargo, la proporción entre (A+T) y (G+C) era característica de cada organismo, pudiendo tomar por tanto, diferentes valores según la especie estudiada. Este resultado indicaba que los ácidos nucleicos no eran la repetición monótona de un tetranucleótido. Existía variabilidad en la composición de bases nitrogenadas.

El modelo de Watson-Crick explico las cantidades iguales de purinas y pirimidinas al sugerir que el ADN tiene doble hebra (doble cadena) y que las bases en una hebra se aparean en forma especifica con las bases de la otra: A con T y con C.

• La estructura propuesta por Watson-Crick se llaman hoy conformación B del ADN, o simplemente B-ADN.
• Es importante apreciar la estructura del ADN para comprender los proceso de replicación y transcripción.
• El ADN es el almacén de la información biológica. Cada células contiene docenas de enzimas y proteínas que se unen al ADN y reconocen ciertas propiedades estructurales, como la secuencia de nucleótidos.

Doble hebra de ADN

A. Unión de nucleótidos por enlaces de 3’,5’ fosfodiester

Estructura primaria: de un acido nucleico es la secuencia de sus residuos de nucleótidos unidos por enlaces 3’,5’-fosfodiester.

El nucleótido con un grupo 5’-fosforilo libre se llama extremo 5’, y el nucleótido con un grupo 3’-hidroxilo libre se llama extremo 3’.

B. Formación de una doble hélice con dos hebras antiparalelas

• La mayor parte de las moléculas de ADN consisten en dos hebras, de polinucleótidos.
• Cada una de las bases en una hebra forma puentes de hidrógeno con una base de la hebra opuesta.
• Los pares de bases mas comunes están entre los tautómeros lactoma y amino de las bases.

C. Estabilización de la doble hélice por fuerzas débiles

Interacciones que afectan la conformación del ADN de doble hebra

1. Interacciones de apilamiento. Los pares de bases apilados forman contactos de van der Waals.

2. Puente de hidrógeno. Los puentes de hidrogeno entre pares de bases forman una importante fuerza estabilizadora.

3. Efectos hidrofóbicos. Al sepultar los anillos hidrofóbicos de purina y pirimidina en el interior de la doble hélice aumenta la estabilidad de la hélice.

4. Interacciones entre cargas. La repulsión electrostática de los grupos fosfatos con carga negativa en el esqueleto, es una fuente potencial de inestabilidad de la hélice de ADN. La repulsión suele ser minimizada por cationes como Mg2+ y proteínas catiónicas.

D. Conformación de ADN de doble hebra

1. La conformación A-ADN (izquierda) se favorece cuando el ADN se deshidrata.
2. La conformación B-ADN (centro) es la conformación que se encuentra en forma normal dentro de las células.
3. La conformación Z-ADN (derecha) se favorece en ciertas secuencias ricas en G/C.

Al romper la hélice de ADN y desenrollarla dos vueltas antes de volver a formar el

circulo se produce dos superenrollamiento. Los superenrrollamiento compensan

el desenvolvimiento y restauran la conformación normal B.

Superenrollamiento del ADN

Superenrollamiento negativo del ADN

Transcripción y procesamiento del ARN

La información contenida en el genoma debe especificar la estructura primarias de cada proteína en un organismo.

• Gen: secuencia de ADN que se transcribe a ARN. Esta definición también engloba los genes que no codifican proteínas.
• Genes domésticos: que codifican proteínas o moléculas de ARN que son esenciales para las actividades en todas las células vivas, (Ej. Enzimas que intervienen en procesos metabólicos).
• Genes especiales: que solo se transcriben en circunstancias especiales, (Ej. Durante la división celular) o genes que solo se expresen en un cierto tipo de células (Ej. la insulina solo se produce en las células pancreáticas).
• La cantidad de genes van desde 15 000 en Drosophila melanogaster a mas de 50 000 en mamíferos.

Tipos de ARN

En la extracción de la información contenida en el ADN para producir las proteínas participan varias clases de moléculas de ARN.

• ARN de transferencia (ARNt): lleva los aminoácidos a la maquina de la traducción.
• ARN ribosómico (ARNr): forma gran parte del ribosoma.
• ARN mensajero (ARNm): participa en las síntesis de las proteínas al traducir moléculas inestables de ARNm. Una molécula de ARNm es complementaria de un segmento de una de las hebras del ADN.
• ARN cebadores: son los que se utilizan en la replicación del ADN. No son sintetizados por la ARN polimerasa.

ARN polimerasa

• La ARN polimerasa es una ARN nucleotidiltransferasa. Su función es llevar a cabo la transcripción. Realiza una copia de ADN a ARN catalizando la formación de los enlaces fosfodiester entre ribonucleótidos. La copia la hace nucleótido a nucleótido, usando ribonucleósidos trifosfato (rNTP). 
• En el ARN el ribonucleótido uracilo sustituye a la timina del ADN.
• La ARN polimerasa en general es oligomérica, estructurándose en un complejo formado por varias subunidades.
• Las subunidades comunes más grandes son dos: la b, que funciona como centro activo; y la b', que es la subunidad de unión al ADN.
• Está formado por una larga cola de 52 repeticiones del heptapéptido “YSPTSPS” con residuos fosforilables. El resto de subunidades de la ARN polimerasa son más pequeñas y participan en la unión a todos las proteínas que intervienen en la transcripción.

Reacción catalizada por la ARN polimerasa

Cuando un ribonucleosido trifosfato entrante se aparea en forma correcta con el siguiente nucleótido no se aparea en la hebra de plantilla de ADN, la ARNpolimerasa cataliza un ataque nucleofilico del grupo 3’-hidroxilo de la hebra creciente de ARN, al átomo de fosforo a- del ribonucleosido trifosfato entrante.

El resultado es que se forma un fosfodiester y se libera un pirofosfato. La hidrolisis siguiente del pirofosfato catalizada por la pirofosfatasa suministra una fuerza impulsora termodinámica adicional para la reacción.

Formación de proteínas

1. La información contenida en el genoma debe especificar la estructura primarias de cada proteína en un organismo.
2. En el ADN se encuentra la información para producir todas las proteínas de la célula.
3. Cada fragmento de la molécula de ADN es un gen que lleva la información para sintetizar una proteína determinada.
4. El ADN controla las funciones celulares mediante la expresión de su información. Esta expresión se realiza mediante dos procesos: la transcripción, en el que se obtiene una molécula de ARNm copia de un fragmento de ADN, y la traducción, que es el proceso mediante el cual la información transportada desde el núcleo por el ARNm es traducida, gracias a los ARNt y ARNr, a una secuencia de aminoácidos (proteína), siguiendo las pautas que marca el código genético.

ARNm: molécula que codifica la secuencia de aminoácidos en las proteínas. Son los

mensajeros que llevan la información del ADN al complejo de traducción, donde se

sintetizan las proteínas.

Relación con la Farmacia

Mecanismo de acción Nucleótidos en asociación

Aporta grupos fosfatos necesarios en la unión de monosacáridos con ceramidas, para formar cerebrósidos y ác. fosfatídicos que constituyen esfingomielina y glicerofosfolípidos, componentes principales de la vaina de mielina, con lo que se consiguen unas mayores propiedades tróficas para la maduración y regeneración axonal del tejido nervioso.

Indicaciones terapéuticas Nucleótidos en asociación

Tto. de neuropatías de origen osteoarticular (ciática, radiculitis, etc.), metabólico (polineuritis diabética, alcohólica, etc.), infeccioso (herpes zóster) y a frigore. Neuralgia del facial, trigémino, intercostal, lumbago

Contraindicaciones Nucleótidos en asociación

Hipersensibilidad a los componentes.

Fomivirsen

El fomivirsen (también conocido como ISIS 2922) es un agente antiviral oftálmico. Se administra mediante inyección intravítrea para el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con SIDA que han fracasado al tratamiento con otros medicamentos contra el CMV, que son intolerantes o presentan contraindicaciones a otras terapias. El fomivirsen causa menos efectos secundarios y es más selectivo en sus acciones que otras terapias contra el CMV. Debido a su mecanismo de acción, el fomivirsen es más potente frente a CMV que el ganciclovir o el foscarnet. La inyección de fomivirsen también parece estar asociada con una menor incidencia de desprendimiento de retina que el implante intravítreo de ganciclovir. El fomivirsen se pueden utilizar en combinación con foscarnet o ganciclovir. 

Mecanismo de acción: 

El fomivirsen inhibe la replicación del citomegalovirus humano a través de un mecanismo anti-sentido. La secuencia de nucleótidos de fomivirsen es complementaria a una secuencia en las transcripciones de ARNm de la región principal temprana 2 (IE2) de la partícula de CMV. La unión de fomivirsen a la IE2 de citomegalovirus ARNm inhibe la síntesis de proteínas y posteriormente la replicación de CMV. El fomivirsen es igualmente potente contra 21 CMV humanos aíslados, incluyendo cepas conocidas para ser resistentes al cidofovir, foscarnet, y ganciclovir. Los cepas aisladas que son resistentes al fomivirsen puede ser sensibles al cidofovir, foscarnet, y/o ganciclovir. 

Farmacocinética: 

a partir de los datos obtenidos en animales, parece que las mayores concentraciones de fomivirsen se obtienen en la retina y el iris después de la inyección intravítrea a los conejos. El fomivirsen es detectable en la retina a las pocas horas después de la inyección, y las concentraciones aumentan durante 3 a 5 días. La unión a proteínas es de aproximadamente 40%. 

Fomivirsen se elimina del humor vítreo de los ojos durante 7-10 días por una combinación de distribución en los tejidos y del metabolismo. Fomivirsen se metaboliza por exonucleasas en un proceso que elimina secuencialmente los residuos de los extremos terminales del oligonucleótido rendimiento oligonucleótidos más cortos y metabolitos de mononucleótidos. Un metabolismo posterior puede ocurrir con los metabolitos resultantes se excretan en la orina y / o heces. El dióxido de carbono también puede ser generado por el catabolismo de fomivirsen y se excreta por los pulmones. La exposición sistémica fue inferior a los límites de cuantificación después de las inyecciones intravítreas única o repetida en animales.

NUCLEO CMP CAPSULAS

El NUCLEO CMP CAPSULAS es un medicamento fabricado por Ferrer Internacional, S.A., y autorizado por la AEMPS el 01/05/1969 con el número de registro: 47445.


Contiene 2 principios activos: URIDINA, CITIDINA.



Citidín-5’-monofosfato disódico(CMP sal disódica) 5 mg
Citidín-5’-fosfato, sales de sodio, en forma de
Uridín-5’-trifosfato trisódico (UTP sal trisódica)
Uridín-5’-difosfato (UDP sal disódica)
Uridín-5’-monofosfato disódico (UMP sal disódica)

Mecanismo de acción

Los componentes del CMP Forte son dos nucleótidos con acción bioquímica que actúan catalizando y favoreciendo la síntesis de aminoácidos y proteínas del sistema nervioso:
Estos dos nucleótidos son:
Citidín-5’-monofosfato (CMP): Imprescindible para la síntesis de lípidos complejos y lipoproteínas componentes de las estructuras del sistema nervioso.

Uridín-5’-trifofasto (UTP): Donador de energía que ejerce además acción trófica sobre la fibra nerviosa y muscular. Complementa la acción del C.M.P.

Ambos nucleótidos, CMP y UTP, se encuentran ligados al organismo de los seres vivos y, por tanto, no poseen efectos farmacológicos en el sentido estricto de la palabra, pero sí tienen una participación decisiva en la reconstrucción de una serie de elementos fundamentales para el buen funcionamiento del impulso nervioso.

Cuando se produce una lesión a nivel de los nervios periféricos, en muchas ocasiones existe una degeneración nerviosa caracterizada fundamentalmente por una desmielinización.

Es en el proceso de regeneración mielínica cuando se precisa de una síntesis proteico-lipídica. En estos casos CMP y UTP favorecen la regeneración del axón y su membrana, debido a que los nucleótidos son parte importante para la formación de los aminoácidos y las proteínas.

Bioquímicamente la acción de CMP y UTP puede resumirse de la forma siguiente:

• CMP interviene en la síntesis de los lípidos complejos que forman parte de la membrana neuronal, especialmente la esfingomielina, sustancia madre de la vaina de mielina.

Asimismo, CMP es un precursor de la ácidos nucleicos (DNA y RNA) elementos fundamentales en el metabolismo celular, por ejemplo síntesis proteica.

• UTP actúa como coenzima en la síntesis de los glucolípidos de las estructuras neuronales y la vaina de mielina, completando la acción del CMP.

Además, actúa como dador de energía en el proceso de contracción muscular.

NUEVOS FÁRMACOS Y NUEVAS ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B

Para tratar actualmente la hepatitis B disponemos de interferón en forma pegilada ,denominada Peg-IFN, fármaco que estimula la inmunidad y actúa sobre el sistema inmunológico para que éste elimine las células hepáticas infectadas. También se utilizan dos tipos de sustancias antivirales: los análogos de los nucleósidos a los que pertenecen lamivudina, telbivudina y entecavir y los análogos del nucleótidos como son adefovir y tenofovir. Estos fármacos han sido valorados en ensayos clínicos controlados y aleatorizados que garantizan su eficacia y seguridad.

LOS NUCLEÓTIDOS: NUEVA POSIBILIDAD

TERAPÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL OJO SECO

El concepto de ojo seco, se empleó inicialmente para describir los síntomas de irritación ocular debidos a una disminución de la secreción acuosa de la glándula lagrimal principal, y la patología de la superficie ocular, asociada con esta alteración, recibió el nombre de Queratoconjuntivitis Sicca. En la actualidad, este concepto se ha ampliado gracias a un mayor conocimiento de los factores patogénicos asociados al ojo seco y al desarrollo de nuevas alternativas farmacológicas para el tratamiento del mismo.

La definición de ojo seco abarca en estos momentos cualquier alteración relacionada con la secreción de las diferentes glándulas lagrimales, una anomalía conjuntival o de conformación del párpado, o una alteración de la función del parpadeo, condiciones todas ellas en las que la cantidad o la calidad de la película lagrimal puede verse afectada, dando lugar a una incapacidad para el mantenimiento de la salud de la superficie ocular (1,2). Esta naturaleza multifactorial del ojo seco ha llevado en muchos casos a utilizar la expresión —alteraciones de la película lagrimal y la superficie ocular— (3) como alternativa al término —ojo seco—.

En la actualidad, uno de cada cuatro pacientes que acuden a una consulta oftalmológica presentan síntomas de ojo seco (4) y a un porcentaje entre el 10 y el 18% (5) se les ha diagnosticado ojo seco. La prevalencia de esta patología ha aumentado recientemente y esto se debe a una población de edad más avanzada, a un mayor uso de medicamentos, y a un incremento de irritantes y alérgenos en el ambiente. En Estados Unidos se ha pasado de 30 millones de afectados en 1990 a 59 en 1997 (6), lo que explica el creciente interés de las compañías farmacéuticas en el desarrollo y explotación de fármacos para el tratamiento de esta patología.

Dado el carácter multifactorial de esta alteración ocular, el ojo seco se clasifica en (2):

• Ojo seco donde existe una deficiencia en la producción de lágrima:

Síndrome de Sjögren.

Disminución lagrimal debida a: edad, menopausia, medicamentos, alteraciones cicatriciales, queratitis neurotrófica.

• Ojo seco evaporativo:

Alteraciónde las glándulas de Meibomio.

Anomalías del párpado y/o del parpadeo.

Lentes de contacto.

Alergia crónica/toxicidad.

Comentarios 

Video: Replicación del ADN

Es semi-conservativa.

Es un proceso muy complejo que se cumple con la ayuda de muchas enzimas y tambien con la ayuda de varios ARN.

En primer lugar el ADN se rompe con la ayuda de la helicasa (enzima), una ves que las cadenas son separadas el ARN polimerasa puede comenzar a actuar construyendo una nueva cadena tomando como ejemplo a una de las hebras. El ARN cebador proporciona un 3' libre. El ARN polimerasa con relación a la hebra patrón o molde crea la nueva cadena en la orientación 3'-5'.

Cabe destacar que es muy importante la ruptura del grupo fosfato ya que libera una energia importante para realizar el enlace.

La hebra rezagada se crea en dirección contraria, se sintetiza de manera discontinua, esos fragmentos se denominan fragmentos de okasaki. Se realiza prácticamente el mismo proceso que la he3bra anterior,una enzima llamada ligasa, liga los fragmentos.

La nueva cadena es identica a la otra cadena molde.

Video: Trancripcion de ADN a ARN

Es el proceso donde se copia de ADN a ARN 

La ARN polimerasa se ensamba y es liberada se desplaza a lo largo del DNA leyendo el gen, cuando desenrrola la cadena a la misma ves va leyendo una de lasdos hebras, se puede observar una cadena amarilla ese es el ARN, entra por un tunel de la polimerasa y en el centro existe una enzima que aparea las basescomplementarias. La timina es remplazada por el Uracilo (U).

A mi parecer es un proceso que es mucho menos complejos que el anterior puesto que no nesecita tantos componentes para realizarce como lo son los ARN y las enzimas, ademas parece ser un proceso mas rapido.

Video: Traduccion de ADN a proteina

ARNm tiene codones que codifican ciertos aminoácidos, este tiene como función llevar el ADN del núcleo a un ribosoma para producir una proteína

El ribosoma se arma sobre el ARNm

Los aminoácidos son llevados al ribozomas y son llevados al ribosomas, los ARNt contienen codones complementarios a los de las cadenas que se une.

El conjunto de tres amino ácidos se denomina codones.

La parte pequeña del ribosoma guía a las cadenas y la parte grande del ribosoma va desprendiendo los aminoácidos y posicionandolos en una cadena que se encuentra en la punta del ARNt, este es el proceso que se le conoce como elongación.

Este es un proceso que sigue estrictamente un patrón para poder que se desarrolle con éxito, a mi parecer el proceso de elongación es el proceso mas significativo en este caso ya que son los pasos para que aparir de los codones se puedan formar aminoácidos y después la proteína

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